Forskning i skræddersyet medicin er fremtiden

Af Jan Trøst Jørgensen,
farmaceut, ph.d.

Det at kunne "skræddersy" en medicinsk behandling, der passer til den enkelte patients biologi og sygdomstilstand, bliver en af de helt store udfordringer for pharma- og biotekvirksomhederne i de kommende årtier.

Når der i dag skal udvikles et nyt lægemiddel inden for kræftområdet og flere andre sygdomsområder, vil der i en del tilfælde også blive udviklet en farmakodiagnostisk test, der kan være med til at afgøre, hvilke patienter der vil have gavn af den nye behandling. Det at bruge farmakodiagnostisk testning, inden lægemidlet gives til patienten, vil være mere omkostningseffektivt, fordi der kun behandles, hvis der er en vis sandsynlighed for effekt.

En mere omkostningseffektiv lægemiddelbehandling vil der i allerhøjeste grad også blive behov for i fremtiden, da behandlingen med flere af de nye, mere målrettede lægemidler, f.eks. inden for gigt- og kræftområderne, allerede i dag løber op i hundredetusind kroners klassen.

I nedenstående tabel er givet nogle eksempler på årlige behandlingsomkostninger med flere af de nye kræftlægemidler. Priserne er inklusive de omkostninger, der er forbundet med at give lægemidlerne til patienterne. De opgivne priser stammer fra England, men er ligeledes omregnet til danske kroner.

Årlige behandlingsomkostninger for flere af de nye målrettede kræftlægemidler. De opgjorte omkostninger stammer fra England.*

Lægemiddel	Pris i GBP (~ DKR)
Trastuzumab (Herceptin, Roche)	50.000 (~ 450.000)
Imatinib (Glivec, Novartis)	50.000 (~ 450.000)
Cetuximab (Erbitux, BMS/Merck)	60.000 (~ 540.000)
Bevacizumab (Avastin, Roche)	70.000 (~ 630.000)
Erlotinib (Tarceva, Roche)	65.000 (~ 585.000)

*Kilde: Sikora K. J R Soc Med 2007; 100:166-169

Næppe billigere foreløbigt
Der er næppe udsigt til, at de nye målrettede lægemidler foreløbigt bliver billigere, og udvikles der ikke objektive diagnostiske test til at udvælge patienterne til den type behandling, vil det meget nemt kunne slå bunden ud af samfundets lægemiddelbudget. Det har også været fremført, at der kunne være etiske problemer med at indføre principperne i den skræddersyede behandling, specielt i relation til livstruende sygdomme som kræft, da ikke alle med den tilsyneladende samme sygdom vil få tilbudt et givet lægemiddel. Det vil i princippet være tilfældet, men det argument kan dog også vendes om, for man må spørge sig selv, om det er etisk korrekt at behandle med et lægemiddel, hvor sandsynligheden for succes er tæt på nul, og hvor man ender med at påføre patienten lidelse i stedet for helbredelse.

Skræddersyet behandling
Begrebet "personalized medicine", på dansk skræddersyet behandling, stammer fra USA, og blev første gang introduceret af to journalister i Wall Street Journal i april 1999. I artiklen "lovede" de lægemidler, som ville passe til hver enkelte patients genetiske profil. Selvom deres artikel var "fremtidsmusik", vakte den dog dengang en vis opsigt, og blev kort tid efter optrykt i det anerkendt kræfttidsskrift the Oncologist.

Ser vi på udviklingen siden 1999, er antallet af videnskabelige publikationer om skræddersyet behandling steget voldsomt, hvilket bl.a. afspejler et reelt medicinsk behov for en forbedret lægemiddelbehandling. Den viden, vi efterhånden har akkumuleret inden for en række sygdomsområder, synes at fortælle os, at "one-size-fits-all" er en dårlig ide, når vi taler behandling med lægemidler.

Mange af de lægemidler, som vi i dag anvender, er heller ikke i alle tilfælde så effektive, som vi tror, og vi er ofte ikke stand til at forklare den variation, der er fra patient til patient. Inden for behandlingen af sygdomme som f.eks. kræft, psykiske lidelser, astma og hjerte-kar-sygdomme er andelen af patienter, som har ingen eller kun ringe effekt af den behandling, de modtager, relativt høj. Mange patienter oplever måske desværre kun lægemidlernes bivirkninger.

Fra "blockbuster-medicin" til "skræddersyet medicin"
Brugen af farmakodiagnostiske test og andre molekylære diagnostiske metoder begynder nu at give os en indsigt i en del af den biologiske variation, der ligger til grund for, at patienter med tilsyneladende samme sygdom responderer forskelligt på et givet lægemiddel. Forklaringen på variationen patienterne imellem skal for en stor dels vedkommende findes i de gener, som koder for de angrebspunkter, som lægemidlerne har i kroppens celler; det være sig specielle receptorproteiner, enzymer eller signalstoffer.

De molekylære diagnostiske metoder har også muliggjort, at flere sygdomme nu kan inddeles i biologiske undergrupper, og de informationer, en sådan opdeling giver, har vist sig at være vigtige for valget af lægemiddelbehandling. En sygdom, hvor det i allerhøjeste grad er tilfældet, er brystkræft. Her finder vi også et af de mest kendte eksempler på kombinationen af en farmakodiagnostik test og et lægemiddel, nemlig testning for HER2 i forbindelse med behandling med lægemidlet Herceptin. Dette lægemiddel anvendes til behandling af en speciel type brystkræft, som rammer ca. 25 pct. af de kvinder, der får sygdommen. Udviklingen frem mod en mere individualiseret medicinsk behandling vil blive en gradvis proces, hvor en opdeling af patienterne i biologiske undergrupper er et vigtigt første skridt. Den fuldt individualiserede medicinske behandling ligger derimod nok en hel del år ud i fremtiden, og processen frem mod det kan beskrives med nedenstående trappestige, hvor vi endnu kun befinder os på det første trin, på vej frem mod det, der kaldes stratificeret behandling (Stratified Medicine).

Processen frem mod den skræddersyede behandling ("Personalized Medicine") kan beskrives som en trinvis proces, hvor vi endnu kun befinder os på det første trin, på vej frem mod det, der kaldes stratificeret behandling.

Blockbustermodellens afløser
Gennem adskillige årtier har rationel farmakoterapi - det rigtige lægemiddel til den rette patient på det rigtige tidspunkt - været overskriften for den optimale anvendelse af lægemidler. Desværre har vores viden om sygdommene og lægemidlernes virkningsmekanismer ofte været utilstrækkelige til, at vi har kunnet nå det mål i praksis.

Specielt har vores viden om, hvad der foregår på det molekylære niveau, været begrænset. Den skræddersyede medicinske behandling må derfor betragtes som det 21. århundredes svar på rationel farmakoterapi. De nye molekylære diagnostiske metoder vil kunne give den behandlende læge et objektivt værktøj, som vil kunne forbedre den medicinske behandling væsentligt. For patienterne vil det betyde en mere målrettet og effektiv lægemiddelbehandling med færre bivirkninger, der ligeledes vil være præget af mindre "trial and error".

Blockbustermodellen, hvor et givet lægemiddel skal kunne anvendes bredt af så mange patienter som muligt på forskellige sygdomme, har indtil nu været den fremherskende forretnings- og udviklingsmodel blandt de store pharma-virksomheder. Denne måde at anvende lægemidler på vil gradvis komme under et stigende pres fra patient- og interesseorganisationer, de behandlende læger og myndighederne. I USA er det bl.a. lykkedes for interesseorganisationen Personalized Medicine Coalition i den grad at få bragt skræddersyet behandling på den politiske dagsorden. For et par måneder siden udsendte en rådgivningsgruppe under den amerikanske præsident en rapport, der skal være med til at fremme implementeringen af skræddersyet behandling. Rapporten peger på tre indsatsområder; forskning og teknologier, det lovgivningsmæssige og forbedrede tilskudsregler specielt for de farmakodiagnostiske test.

Lav omstillingsparathed blandt pharma-virksomhederne
På trods af et vist ydre pres har omstillingsparatheden blandt de store pharma-virksomheder indtil videre været relativ beskeden, når det drejer sig om forskning i skræddersyet medicinsk behandling. Det må dog forventes, at der meget snart også vil komme et "indre pres" i disse virksomheder. Over de sidste 10-15 år har mange af dem oplevet en gradvis nedgang i produktiviteten med et faldende antal nye lægemidler, som fremsendes til myndighedsgodkendelse, samtidig med stigende udgift til forskning og udvikling.

Den del af lægemiddelforskningen, hvor stigningen i omkostningerne har været mest markant, er inden for den kliniske forskning. Hvis den nedadgående tendens i forsknings- og udviklingsproduktiviteten skal vendes, kræves der nytænkning og en stor grad af omstillingsparathed blandt pharma-virksomhederne. Den ser dog ikke ud til endnu at have indfundet sig hos alle virksomheder, da en stor del af dem forsat har fokus på udvikling af blockbuster-lægemidler. Et resultat af dette er, at der udvikles færre banebrydende lægemidler, samtidig med at der stadig bruges flere og flere penge på markedsføring af virksomhedernes eksisterende lægemidler. Antallet af blockbusterkandidater vil uden tvivl falde markant i de kommende år, og skal pharmavirksomhederne fortsat have en høj indtjening, skal der anvendes en ny udviklings- og forretningsmodel. Fundamentet for denne model skal skabes af virksomhedernes forsknings- og udviklingsafdelinger.

Vil den nye udviklingsmodel føre til lavere medicinpriser?
Da den amerikanske biotekvirksomhed Genentech udviklede Herceptin, indså de, at det var nødvendigt samtidigt at udvikle en farmakodiagnostisk test, der kunne selektere de patienter, der ville have gavn af det nye lægemiddel. Senere statistiske beregninger har vist, at det var en meget vigtig beslutning. Havde Genentech ikke anvendt en sådan test under det kliniske udviklingsforløb, ville vi formodentligt ikke have haft Herceptin i dag, og vi ville have været uden et meget vigtigt lægemiddel til behandling af brystkræft. Den udviklingsmodel, som Genentech anvendte i 90'erne, og hvor den danske cancerdiagnostiske virksomhed Dako også var ind over i den sidste fase, er kommet til at danne skole for udviklingen af målrettede kræftlægemidler. Det med at man samtidig med udviklingen af selve lægemidlet også udvikler en farmakodiagnostisk test kaldes den "parallelle udviklingsmodel", og det er også den model, som de amerikanske sundhedsmyndigheder (FDA) anbefaler anvendes ved udvikling af målrettede lægemidler.

Brugen af denne "parallelle udviklingsmodel" vil formodentlig føre til en mere rationel lægemiddeludvikling, specielt med hensyn til den meget kostbare kliniske udvikling. Det at kunne opdele patienterne i biologiske undergrupper på baggrund af farmakodiagnostisk testning ville kunne føre til et mere succesfuldt klinisk udviklingsforløb. Samtidig vil denne præselektering af patienterne, inden de indgår i et klinisk forsøg, betyde, at disse kan gøres mindre, og at de vil kunne gennemføres hurtigere og dermed mere omkostningseffektivt. I en artikel, der sidste år blev publiceret i Nature Reviews blev der givet nogle bud på, hvad brugen af farmakodiagnostisk testning ville kunne betyde for udviklingstider og omkostninger. De mest optimistiske forudsigelser taler om en mulig halvering af udviklingstiden samt en reduktion af omkostningerne med 50 til 75 pct.. Disse optimistiske forudsigelser bygger på den antagelse, at størrelsen af de kliniske studier kan reduceres væsentligt, samtidig med at succesraten for de enkelte udviklingsprojekter stiger. Hvis disse forudsigelser er korrekte, burde det kunne føre til lavere priser på ny medicin, selvom det med dagens metoder for prisfastsættelse næppe er sandsynligt.

Danmark og udviklingen af skræddersyet behandling
De danske biotek- og pharmavirksomheder har placeret sig flot internationalt, og besidder i dag den tredjestørste pipeline af nye lægemidler under udvikling i Europa. Hvis den position skal fastholdes og udbygges, er det vigtigt, at vi engagerer os seriøst i fremtidens mere individualiserede lægemiddelbehandling, hvilket betyder, at lægemidler fremover vil blive udviklet til mindre grupper af patienter. Den måde at udvikle lægemidler på vil kræve, at der sideløbende med udviklingen af selve lægemidlet også udvikles en farmakodiagnostisk test. Danmark råder over de forskningskompetencer, der skal til for at udvikle skræddersyet medicinsk behandling, både inden for diagnostik og lægemiddeludvikling. Samtidig er der en lang tradition for et tæt udviklingssamarbejde med det offentlige sundhedsvæsen omkring den kliniske forskning; så alle kernekompetencer findes indenfor et relativet lille geografisk område. Danmark og Medicon Valley har igennem de sidste 10-15 år oplevet en kraftig vækst i antallet af virksomheder, der beskæftiger sig med biomedicinsk forskning. Hvis vi skal sikre en forsat fremgang og dermed arbejdspladser, er det også af den grund vigtigt, at vi forskningsmæssigt engagerer os i udviklingen af fremtidens lægemiddelbehandling og at denne udvikling også har det politiske systems bevågenhed.

Målrettet medicin vil blive mere udbredt til patienternes fordel
Ingen tvivl om, at vi vil se meget færre blockbuster-lægemidler i fremtiden, men at de helt skulle forsvinde er næppe sandsynligt, og selv det målrettede lægemiddel Herceptin til behandling af brystkræft er endt med at blive en blockbuster. Lægemiddelbehandlingen vil i fremtiden blive mere individualiseret, og vi vil se lægemidler udviklet til mindre grupper af patienter. Med brugen af farmakodiagnostiske test og andre molekylære diagnostiske metoder vil både udviklingen og anvendelsen af lægemidler blive mere omkostningseffektivt, og i princippet burde der være åbnet op for, at det skulle have en positiv afsmittende effekt på både lægemiddelpriserne og behandlingsomkostningerne. Den fremtidige mere individualiserede behandling med lægemidler vil blive mere målrettet og effektiv, og for den enkelte patient vil det være en behandling med færre bivirkninger, præget af mindre "trial and error".

debat@altinget.dk